Investigadores del Idival describen en 'Science' un nuevo mecanismo neuronal relacionado con la ELA

Estos científicos han comprobado cómo determinadas mutaciones y otros cambios de la proteína TDP-43, clave para la función neuronal, influyen en la patogenia de las citadas enfermedades neurodegenerativas, ha explicado la UC en un comunicado, cuyo avance ha sido publicado en este artículo firmado por el director del proyecto, el profesor W. Cleveland de la Universidad de California.

En concreto, el estudio describe una nueva etapa en la patogenia de la ELA y abre un nuevo horizonte para su potencial detección precoz, a través de una prueba diagnóstica que consistiría en detectar la separación de fases líquidas de TDP-43, proteína crítica en este campo.

El proceso de generar un líquido dentro de otro líquido -como las gotas de aceite en vinagre- se produce constantemente en el núcleo celular, como parte de la compartimentación y funcionamiento de las macromoléculas (RNA y proteínas).

Así, discernir cómo se produce esa separación de fases líquidas en TDP-43 es «estratégico», ya que los niveles neuronales en esta proteína están estrictamente regulados y sus mutaciones, deslocalización o agregación se asocian a la aparición de enfermedades neurodegenerativas TDP-43 dependientes.

De esta forma, los científicos han demostrado que cuando TDP-43 pierde la capacidad de unirse al RNA -por mutaciones causantes de ELA o DFT o por acetilación-, o cuando se produce un defecto en su degradación por estrés celular o envejecimiento, la proteína se separa de la fase líquida del nucleoplasma, concentrándose en gotas que se denominan anisosomas.

En un estudio previo del grupo de Lafarga y Tapia, con participación del investigador Oriol Narcís y de la profesora de la UC Maite Berciano, se demostró que estructuras similares a los anisosomas, pero que concentran otras proteínas de unión a RNA, se forman «in vivo» en motoneuronas de un modelo en ratón de atrofia muscular espinal, ensamblándose en la fase inicial de la enfermedad, antes de aparecer las manifestaciones clínicas.

«En este contexto, la formación de anisosomas parece reflejar una fase temprana, cuando todavía existe una potencial ventana terapéutica, en la patogenia de enfermedades neurodegenerativas relacionadas con TDP-43 y con otras proteínas de unión a RNA requeridas para el procesamiento de mRNAs«, ha explicado el profesor Lafarga.

Así, puesto que las neuronas de pacientes son inaccesibles al estudio celular, los investigadores proponen utilizar fibroblastos derivados de biopsias de piel de pacientes con enfermedades como la ELA o la DFT para la detección precoz de la separación de fases líquidas de TDP-43.

Asimismo, en un reciente estudio coordinado por el profesor asociado de la UC y neurólogo experto en ELA, Javier Riancho, se ha detectado una agregación anormal de TDP-43 en fibroblastos de pacientes con ELA, lo que ha animado a los científicos a seguir profundizando en esta línea.