El genoma humano, al fin completo, permitirá ahondar en el origen de enfermedades

Celera Genomics y el Proyecto Genoma Humano presentaron en febrero de 2001 el primer borrador de nuestro libro de instrucciones. Según él, teníamos unos 30.000 genes, bastante menos que los entre 70.000 y 140.000 que se creía hasta entonces. Con el paso del tiempo y hasta ayer, los confirmados se redujeron a 20.465. El primer borrador no ha dejado de pulirse desde entonces y ha servido para identificar genéticamente patologías en pacientes que antes no eran diagnosticados y saber que existen al menos unas 4.400 enfermedades de origen genético, según Lluís Montoliu, investigador del Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC) que no ha participado en el nuevo estudio.

Los genes –las unidades de la herencia biológica– están repartidos entre los cromosomas, hilos de ADN comprimido con forma de escalera retorcida. Cada peldaño de esa escalera está compuesto por la combinación de dos de los cuatro tipos de bases de nucléotidos, conocidos como A, C, G y T. Esas letras químicas son el alfabeto genético: codifican los genes.

Leer un genoma es complicado. Para hacerlo, los científicos cortan todo el ADN en trozos de cientos o miles de letras. Después, máquinas de secuenciación leen las letras de cada fragmento, y los científicos intentan ensamblar las piezas en el orden correcto. El borrador de 2001 dejó fuera de ese rompecabezas el 8% del ADN, zonas difíciles de leer situadas en el centro –centrómero– y los extremos –telómeros– de los cromosomas que tienen largos tramos de secuencias repetidas, lo que hacía que los científicos no supieran dónde hacerlas encajar.

«Son regiones importantes, pero difíciles de secuenciar», reconoce Megan Dennis, bioquímica de la Universidad de California en Davis y coautora de la versión que hoy publica 'Science'. Tras secuenciar en esas zonas 200 millones de pares de bases –el equivalente en tamaño a un cromosoma–, los autores del nuevo estudio han añadido 99 genes al catálogo humano. Cerca del 90% de ese suplemento al borrador de 2001 procede de los centrómeros, donde hay muchísimas letras repetidas. «Solíamos decir que había que advertir a los jóvenes genetistas de que no se aventuraran en el centrómero porque nunca saldrían», bromea Charles Langley, biólogo de la Universidad de California en Davis. La nueva versión cartografía esa región estrecha de cada cromosoma que lo separa en un brazo corto y otro largo.

Ese gran avance en la lectura de nuestro libro de instrucciones ha sido posible gracias al desarrollo de dos técnicas que permiten secuenciar grandes trozos de ADN y facilita el montaje del rompecabezas. Una de las técnicas –Oxford Nanopore DNA– puede leer de golpe hasta un millón de letras, aunque no con gran precisión, mientras que otra –PacBio HiFi DNA– lee 20.000 letras de una tacada y casi sin errores. «Estamos viendo capítulos que nunca habíamos leído», dice Evan Eichler, investigador de la Universidad de Washington.

«Hemos conseguido una enorme comprensión de la biología humana y de las enfermedades al disponer de aproximadamente el 90% del genoma humano, pero había muchos aspectos importantes que permanecían ocultos, fuera de la vista de la ciencia, porque no teníamos la tecnología para leer esas partes. Ahora podemos situarnos en la cima de la montaña, ver todo el paisaje que hay debajo y obtener una imagen completa de nuestro patrimonio genético», asegura David Haussler, director del Instituto de Genómica de la Universidad de California en Santa Cruz.

«Se podría pensar que, con el 92% del genoma completado hace tiempo, el 8% restante no aportaría gran cosa. Pero, a partir de ese 8%, ahora estamos obteniendo una comprensión totalmente nueva de cómo se dividen las células, lo que nos permite estudiar una serie de enfermedades a las que no habíamos podido llegar», afirma Erich D. Jarvis, de la Universidad Rockefeller, y coautor del estudio que ayudó a desarrollar las técnicas de secuenciación.

El genoma resultante no es el de una persona. El ADN procede de una célula de «un embrión fallido producto de una complicación poco frecuente del embarazo que hace que pierda el genoma de un progenitor y se duplique el del otro», indica Montoliu. La ventaja es que, al haber dos copias idénticas de cada cromosma –y no diferentes–, eso facilita la lectura. La desventaja en este caso es que la secuencia obtenida carece del cromosoma Y, el masculino. A pesar de su raro origen, no hay nada que sugiera algo fuera de lo normal en la secuencia, asegura Megan Dennis.