Premio para dos 'detectives' del dolor

David Julius, de la Universidad de California en San Francisco, logró identificar y caracterizar un receptor que responde tanto a la quemazón que provoca la comida picante como a la sensación de calor sobre la piel, y posteriormente descubrió otro receptor que determina tanto el frescor que produce la menta, como la percepción del frío.

Ardem Patapoutian, un inmigrante armenio que llegó a Estados Unidos huyendo de la guerra en Líbano y que ahora da clases en el Instituto Scripps, en La Jolla (EEUU), ha descubierto los receptores para fuerzas mecánicas que determinan la sensación de presión tanto en la piel como en los vasos sanguíneos, impulsando así la 'mecanobiología', un nuevo campo de la ciencia que investiga interacciones entre la biología, la ingeniería y la física

El trabajo pionero de los dos premiados ha abierto la puerta al desarrollo de nuevas vías terapéuticas «para reducir el dolor agudo y crónico» asociado al trauma y a múltiples enfermedades, según ha resaltado el acta del jurado

«La temperatura, el dolor y la presión forman parte de nuestro sentido del tacto, quizás el menos comprendido de los cinco sentidos humanos. Julius y Patapoutian han desvelado las bases moleculares y neuronales para las sensaciones térmicas y mecánicas«, prosigue el acta.

Se trata de una investigación con potenciales implicaciones médicas, porque «arroja luz sobre cómo reducir el dolor crónico y agudo asociado a numerosas enfermedades, traumatismos y sus tratamientos«. De hecho, varios laboratorios farmacéuticos están investigando para identificar moléculas que actúen sobre estos receptores con el objetivo de tratar distintas formas del dolor crónico, por ejemplo el asociado a procesos inflamatorios como la artritis.

El jurado ha destacado además el «gran valor que supone entender, desde un punto de vista fundamental, cómo percibimos el mundo», en palabras de Óscar Marín, director del Centro de Trastornos del Neurodesarrollo en King's College London (Reino Unido) y secretario del jurado. «Aunque todavía no hayamos visto aplicaciones prácticas de estos descubrimientos, su potencial es tan enorme que no nos cabe duda de que es un hito transformador que merece ser reconocido. Entender cómo nuestro cuerpo es capaz de percibir los cambios de temperatura o la presión es conceptualmente tan significativo que sorprende que no lo supiéramos hasta hace tan poco o, mejor dicho, que solo conociéramos la parte del circuito nervioso que procesa esta información pero no los sensores moleculares que utiliza. Es uno de esos hallazgos en los que resulta difícil intuir todo el alcance que puede llegar a tener en cuanto a aplicaciones, aunque ya se esté trabajando en algunas, como la gestión del dolor crónico y el control de la presión arterial«.

Los hallazgos de los galardonados han abierto un área de investigación capaz de cambiar la manera de entender procesos fisiológicos cruciales en el funcionamiento del organismo, de lo que podrían derivarse aplicaciones médicas relevantes.

El nuevo campo, la 'mecanobiología', investiga por primera vez el papel de los receptores de presión en el interior del cuerpo, en sistemas como el excretor, para alertar de que la vejiga urinaria está llena, o el circulatorio, para regular la presión en los vasos sanguíneos.

La primera sorpresa llegó cuando David Julius descubrió que el receptor que provoca una sensación de quemazón en la boca al ingerir capsaicina –el ingrediente picante de la guindilla o los pimientos de Padrón– es también el mismo que detecta el calor. Como señala el acta, Julius «identificó el primer gen que codifica un receptor que actúa como sensor de la temperatura, [la proteína] TRPV1, usando la capsaicina. Descubrió que TRPV1 también se activa con las altas temperaturas». La señal que envía ese receptor se integra en el cerebro y está calibrada de tal manera que, si el calor es tan elevado que puede quemar los tejidos, es interpretada como dolor.

Julius ha explicado tras conocer el fallo que, aunque «en retrospectiva» la conexión entre picante y alta temperatura parezca «obvia», en su momento no lo era. Su investigación partió de su curiosidad general por el uso de compuestos naturales en la sociedad, que acabó conectando con la investigación de las bases moleculares del dolor.

«Las plantas se defienden generando sustancias que producen dolor a sus predadores, y se nos ocurrió explotar estas herramientas para tratar de entender la sensación de dolor a escala molecular», ha señalado Julius. Su grupo de investigación se centró en estudiar las bases moleculares de la percepción de la capsaicina sabiendo, por trabajos de otros grupos, que podría tener relación con la sensación de dolor. Efectivamente identificaron el gen del receptor del ingrediente picante de la guindilla, pero la verdadera sorpresa llegó al preguntarse por la función de esa proteína en humanos. «No podía ser», ha señalado Julius, «que la tuviéramos únicamente para apreciar la comida picante».

En células en cultivo descubrieron que el calor también activa el receptor de la capsaicina: «Nos dimos cuenta de que calentar las células provocaba la activación intensa de este receptor. Fue un momento emocionante», ha recordado el científico galardonado.

A continuación, prosiguieron esta línea de investigación con la búsqueda del receptor del frío. Ya sobre la pista de la relación entre temperatura y determinados sabores, recurrieron al mentol presente en la menta, asociado a la sensación de frescor. En efecto, comprobaron que el receptor para el mentol y la baja temperatura es el mismo, y para asombro de Julius, se parece al de la capsaicina.

«Lo más fascinante de este hallazgo fue que esta molécula es genéticamente muy parecida al receptor activado por la capsaicina de las guindillas y el calor. Por tanto, estos descubrimientos nos revelaron que la naturaleza utiliza una estrategia común que permite a nuestro sistema nervioso detectar cambios en la temperatura a través de una familia de moléculas similares».

Posteriormente, Julius identificó también el receptor del compuesto picante wasabi, de la familia de la mostaza, recurriendo de nuevo a la naturaleza: «Durante años se ha usado extracto de mostaza para pruebas de dolor: se frota sobre la piel del paciente para irritarla y comprobar su respuesta al dolor; esto también provoca inflamación, aumentando la sensibilidad a la temperatura y al tacto. Es un modelo para investigar el dolor inflamatorio, como el de una articulación con artritis. Investigando cómo funcionaba el proceso identificamos un receptor en las células nerviosas, y ese es el mecanismo por el que el wasabi y otras plantas de mostaza provocan una sensación punzante«.

Se ha comprobado que el mismo receptor de wasabi está implicado en el picor que hace llorar al cortar una cebolla, y se activa también por el veneno de algunos animales, como el escorpión. Pero «lo más relevante» de este mecanismo, explica Julius, es que «es muy importante para entender el dolor de una lesión inflamatoria» y puede servir «para comprender cómo las lesiones provocan un dolor no solo agudo, sino persistente, que desemboca en síndromes de dolor crónico».

El descubrimiento del gen del receptor de la capsaicina se publicó en el año 1997. Por entonces Ardem Patapoutian – un inmigrante armenio que llegó a Estados Unidos huyendo de la guerra en Líbano, con la intención de convertirse en médico, pero que rápidamente se «enamoró de la investigación»–, también había empezado a estudiar las bases moleculares de la percepción sensorial.

Ambos galardonados, que coincidieron en la Universidad de California en San Francisco durante una estancia postdoctoral de Patapoutian, describieron ayer el inicio de su relación como «de competidores», pero pronto se convirtieron en «complementarios», puesto que investigaban receptores distintos.

Patapoutian, explica el acta, «identificó los genes de los receptores que se activan con la tensión», la fuerza mecánica del estiramiento. Estas proteínas se denominan Piezos y «son responsables de la percepción de la presión en la piel y los vasos sanguíneos, así que su importancia para la salud va más allá del sentido del tacto».

«Estos descubrimientos», señala el acta, «abrieron la puerta a la mecanobiología, un campo de investigación emergente que integra biología, ingeniería y física«.